EFSA har inte kunnat fastställa någon övre gräns för EPA, DHA eller DPA för någon åldersgrupp. Myndigheten bedömde 2012 att tillskott med upp till 5 g EPA och DHA per dag tillsammans, eller upp till 1,8 g EPA ensamt, inte väcker säkerhetsfrågor för vuxna, och att DHA ensamt upp till cirka 1 g per dag inte väcker säkerhetsfrågor för befolkningen i allmänhet. Långvarigt intag upp till cirka 5 g per dag verkade inte öka risken för spontana blödningar, under förutsättning att fettsyrorna inte har oxiderat (härsknat). Doser på 2–6 g EPA och DHA per dag höjde LDL-kolesterolet med cirka 3 procent, vilket enligt EFSA kanske inte påverkar risken för hjärt-kärlsjukdom.
Den vanligaste biverkningen i studierna är lindriga mag-tarmbesvär. I STRENGTH-studien med 4 g per dag fick 24,7 procent mag-tarmbiverkningar mot 14,7 procent med majsolja. En metaanalys från 2021 av sju stora studier (81 210 deltagare) fann att omega-3-tillskott var kopplat till högre risk för förmaksflimmer, en form av oregelbunden hjärtrytm (riskkvot 1,25). Risken var större i studier med mer än 1 g per dag (riskkvot 1,49) än med högst 1 g per dag (riskkvot 1,12). I REDUCE-IT lades fler in på sjukhus för förmaksflimmer med 4 g EPA per dag än med placebo (3,1 mot 2,1 procent).
Livsmedelsverket skriver att omega-3 minskar blodets levringsförmåga och att höga doser av kosttillskott med omega-3 kan ge biverkningar. Myndigheten avråder från att kombinera kosttillskott med läkemedel utan att rådgöra med läkare. Eftersom omega-3 påverkar blodets levringsförmåga gäller det inte minst blodförtunnande läkemedel. Gravida kan använda fiskolja eller algolja om barnmorska eller läkare har rekommenderat det, men Livsmedelsverket råder dem att undvika fiskleverolja, i samma råd som gäller lever som innehåller mycket A-vitamin. Fiskolja och krillolja kommer från fisk respektive kräftdjur, och båda hör till de allergener som ska framhävas i ingrediensförteckningen.