I studierna har piperin sällan gett rapporterade biverkningar, men enligt översikten från forskare vid BfR har säkerheten oftast bara undersökts i liten omfattning. I några studier där piperin gavs tillsammans med andra ämnen fick ett fåtal deltagare magbesvär eller diarré.
Den viktigaste kända risken är påverkan på läkemedel. I studier på människor höjde 20 mg piperin per dag, under en eller flera dagar, halten i blodet av bland annat propranolol (blodtryck), teofyllin (astma), fenytoin och karbamazepin (epilepsi), nevirapin (hiv), klorzoxazon, diklofenak och fexofenadin. Exponeringen blev upp till 2,7 gånger högre. 15 mg piperin per dag i tre dagar förlängde effekten av det lugnande medlet midazolam. Enligt en översikt från forskare vid BfR kan sådana interaktioner ge oväntat starka effekter eller biverkningar, särskilt för läkemedel med smalt terapeutiskt intervall, och den som använder läkemedel bör rådgöra med läkare före användning av isolerat piperin. Livsmedelsverket avråder generellt från att använda kosttillskott tillsammans med läkemedel utan att rådgöra med läkare.
Piperin tillsätts ofta för att öka upptaget av curcumin. EMA bedömde 2025 att risken för leverskador av gurkmeja tycks hänga ihop med beredningar med högt upptag och hög dos, och i de fall där produkten var känd innehöll den ofta ett pepparextrakt. EMA anser att en varning för läkemedelsinteraktioner när curcumin tas med ämnen som ökar upptaget bör övervägas vid nästa översyn. Enligt BfR ger EFSA:s ADI för curcumin (3 mg per kilo kroppsvikt) möjligen inte tillräckligt skydd för produkter där upptaget har förstärkts, till exempel med piperin.
I djurförsök med höga dagliga doser av isolerat piperin sågs störd spermiebildning och skadliga effekter på dräktighet och foster. Det saknas studier på människor. Forskarna vid BfR bedömer därför att gravida bör avstå från kosttillskott med isolerat piperin och att det kan vara relevant även för den som vill bli gravid. Piperin från mat går över i bröstmjölk inom en timme, enligt en tysk studie där ammande kvinnor åt en currymaträtt. Livsmedelsverket råder gravida att undvika växtextrakt och ammande att inte använda sådana produkter utan att först prata med barnavårdscentralen eller en läkare.
Det finns ingen övre gräns fastställd av EFSA. Tyska BfR har kommit fram till att isolerat eller anrikat piperin som tas som en dos inte bör överstiga 2 mg per dag för vuxna som väger 70 kg. Norska VKM bedömde 2016 att 1,5 mg piperin per dag från kosttillskott sannolikt inte ger negativa hälsoeffekter hos personer från tio års ålder. Med peppar i maten får tyska män enligt en uppskattning från BfR i genomsnitt 24–36 mg piperin per dag, alltså mer än så, men utspritt över dagen och tillsammans med pepparns övriga innehåll. Forskarna vid BfR anser inte att det är direkt jämförbart med en koncentrerad dos.